本報記者 周維海攝
“……吐盡腹中絲，愿作春蠶卒；只為他人暖，非為自安息。”在侯云德寫的這首名為《決心》的詩中，老科學家的初心可見一斑。他孜孜不倦地探索病毒世界，利用所學鑄就重大傳染病防控之“盾”。數(shù)十載的科研歲月里，侯云德寫下一段段人生傳奇。
本報記者 唐 婷
北京南城迎新街上，有一幢淺褐色的5層蘇式建筑，一不留神就走過了。外墻上遒勁的爬藤植物，仿佛是不經(jīng)意間爬上人臉的皺紋。
這里是中國疾病預防控制中心病毒病預防控制所（簡稱“病毒病所”）舊址。2017年度國家最高科學技術(shù)獎獲得者侯云德大部分的科研時間是在這里度過的。
4樓的辦公室陳設(shè)簡單，還是30年前的老樣子?！八惶谝馔庠诘臇|西，生活很簡樸。”病毒病所黨委書記兼法人代表武桂珍研究員說。
對生活要求不高的侯云德，幾乎把所有精力都投注在工作上。“……吐盡腹中絲，愿作春蠶卒；只為他人暖，非為自安息?！痹谒麑懙倪@首名為《決心》的詩中，老科學家的初心可見一斑。他孜孜不倦地探索病毒世界，利用所學鑄就重大傳染病防控之“盾”。數(shù)十載的科研歲月里，侯云德寫下一段段人生傳奇。
當機立斷 拍板甲流免疫策略
甲流疫苗接種一劑還是兩劑？他憑借多年積累“一錘定音”，提出甲流疫苗一劑接種的免疫策略，不同于世衛(wèi)組織推薦的兩劑接種策略。
盡管不再從事一線科研工作，但侯云德身上的擔子卻未卸下。身為“艾滋病和病毒性肝炎等重大傳染病防治”科技重大專項（簡稱“傳染病防治重大專項”）技術(shù)總師，他要幫大伙“出出主意”。
看似輕描淡寫，可在病毒病所副所長董小平看來，每當重大疫情來臨時，侯云德扮演的都是守在“火山口”上的角色，他要準確把握疫情走向，提出最佳應對方案。
2009年，全球突發(fā)甲流疫情。在衛(wèi)生部的一間會議室里，圍繞甲流疫苗接種一劑還是兩劑，專家們在激烈地討論著。根據(jù)文獻和初步研究結(jié)果，侯云德憑借多年積累“一錘定音”，提出甲型流感疫苗一劑接種的免疫策略，不同于世衛(wèi)組織推薦的兩劑接種策略。
一劑次接種有效的判斷不是憑空得出的。在疫苗臨床試驗中，數(shù)據(jù)顯示老年人群對此次的甲流病毒有一定的免疫記憶，一劑便可激活較強的保護性抗體，同時在一般人群中一劑次疫苗可產(chǎn)生有效的保護性抗體。侯云德說，在應對流感疫情時，除了要評估疫苗一劑次免疫保護效果外，還要充分考慮阻斷病毒傳播所需要的人群接種率，并結(jié)合疫苗的生產(chǎn)和接種能力進行綜合判斷，否則免疫策略也難以實行。
在一系列科學決策的指引下，中國在87天內(nèi)成功研制出全球首個甲流疫苗，并在甲流大規(guī)模暴發(fā)前上市使用，這也是人類歷史上首次成功干預大規(guī)模流感疫情。
回顧我國傳染病防治領(lǐng)域的重大事件，2003年發(fā)生的SARS事件是繞不開的話題。事實上，也正是“SARS之痛”推動了我國重大傳染病防控體系的變革。自2008年擔任“傳染病防治”重大專項技術(shù)總師以來，侯云德領(lǐng)導專家組設(shè)計了我國應對重大突發(fā)疫情的總體科技規(guī)劃，并進行了任務(wù)部署。
在侯云德的主導下，經(jīng)過近十年的科技攻關(guān)，目前我國已建立覆蓋到省市級的“應對新發(fā)突發(fā)傳染病的綜合防控實驗室網(wǎng)絡(luò)體系”，可以在72小時內(nèi)鑒定約300余種已知病原并對未知病原進行檢測和篩查。
一戰(zhàn)成名 發(fā)現(xiàn)仙臺病毒新特性
鑒于論文的學術(shù)成就，蘇聯(lián)高等教育部破例直接授予他博士學位，這是伊凡諾夫斯基病毒學研究所前所未有的大新聞。
時光回溯到1958年，29歲的侯云德是蘇聯(lián)醫(yī)學科學院伊凡諾夫斯基病毒學研究所的一名留學生。他在導師戈爾布諾娃教授的指導下，研究副流感病毒。
“當時學細菌的人比較多，而病毒學是新興專業(yè)，是國際上的前沿學科，國內(nèi)還沒有專門的病毒所，只是在微生物系里設(shè)病毒室。另外，相對于細菌而言，病毒更難控制。”侯云德回憶道。
當時，研究所里發(fā)生了一件奇怪的事。動物房里的小白鼠一下子全死光了，而原因不明。查找“真兇”的任務(wù)落在了侯云德身上。導致小白鼠死亡的病原微生物是細菌還是病毒？如果是病毒，會是哪個？
通過層層抽絲剝繭，侯云德將仙臺病毒列為重點懷疑對象。幸運的是，后來他成功從細胞里分離出了仙臺病毒。不止于此，通過深入研究，他還首次證明仙臺病毒對人有致病性，發(fā)現(xiàn)了仙臺病毒可使單層細胞發(fā)生融合的現(xiàn)象，并闡明了機理。
仙臺病毒是乙型副流感病毒的一種，最早在日本仙臺一實驗室里被分離出來，故而得名。1958年，日本學者岡田發(fā)現(xiàn)仙臺病毒具有觸發(fā)動物細胞融合的效應。幾乎在同一時期，侯云德在1961年有了同樣的發(fā)現(xiàn)，并闡明了機理?！昂钕壬陌l(fā)現(xiàn)是國際上同時期關(guān)于細胞融合研究的創(chuàng)新發(fā)現(xiàn)之一?！蔽涔鹫浔硎尽?/span>
當我們把時間線再拉長一點，會看到正是基于細胞融合技術(shù)的研究基礎(chǔ)，英國科學家Milstein和Kohler在1975年發(fā)明了單克隆抗體制備技術(shù)，并由此獲得1984年諾貝爾醫(yī)學獎。
仙臺病毒可導致單層細胞融合，這一發(fā)現(xiàn)是侯云德副博士畢業(yè)論文內(nèi)容之一。鑒于論文的學術(shù)成就，蘇聯(lián)高等教育部破例直接授予他博士學位，這是伊凡諾夫斯基病毒學研究所前所未有的大新聞。
中西并用 發(fā)現(xiàn)黃芪抗病毒機理
他帶領(lǐng)同事，對包括黃芪在內(nèi)的幾十種中藥展開研究，分析它們是否具有防治副流感病毒的功效。
從蘇聯(lián)學成歸來后，侯云德開始著手呼吸道病毒感染病原學的研究。
所謂病原學，是指研究疾病形成的原因。在“緝拿”致病元兇的路上，侯云德很快便有所斬獲。在一年多的時間里，他在國內(nèi)首次分離出Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ型三種副流感病毒，首先發(fā)現(xiàn)了Ⅰ型副流感病毒存在著廣泛的變異性。
即使在文革期間，面臨重重困難，侯云德也竭盡所能地堅持科研工作。“他帶領(lǐng)吳淑華等同事，對包括黃芪在內(nèi)的幾十種中藥展開研究，分析它們是否具有防治副流感病毒的功效。”武桂珍說。
從尋找致病原，到研究黃芪功效，看上去有些跨界。其實，這也反映了侯云德內(nèi)心深處治病救人的初衷。早在幼年時，受大哥的影響，他就立志學醫(yī)，還要成為名醫(yī)。
古方“玉屏風散”通常用來治療上呼吸道感染，其主藥是黃芪。這便是侯云德鎖定黃芪的起源。大量試驗表明，黃芪對副流感病毒感染有明顯的防治作用。隨著研究的深入，黃芪的作用機理也逐漸浮出水面：它可以誘生干擾素，促進干擾素的抗病毒活性，有輕微抑制仙臺病毒等復制的作用。
在闡明黃芪抗病毒感染機理的同時，侯云德敏銳地意識到，人體自身的干擾素可能成為一種有效的抗病毒藥物。干擾素是正常人體細胞分泌的一類低分子蛋白質(zhì)，具有抗病毒、抑制細胞增殖、調(diào)節(jié)免疫及抗腫瘤作用。1976年，他帶領(lǐng)團隊在國內(nèi)首次成功研制出臨床級人白細胞干擾素，并將技術(shù)推廣到北京、四川等地。
從零起步 研制我國基因工程藥物
侯云德一直強調(diào)“me too，me better”，盡管我們處在追趕者的位置，也要做出比領(lǐng)先者更好的科研成果。
在科研領(lǐng)域，載入史冊的向來只有第一，沒有第二。
然而，文革十年浩劫，使得我國當時生物科技水平與發(fā)達國家相比有著明顯差距。但侯云德一直強調(diào)“me too，me better”，盡管我們處在追趕者的位置，也要做出比領(lǐng)先者更好的科研成果。
人白細胞干擾素用人血制備而成，耗費8000毫升血才能制備1毫克干擾素。產(chǎn)量低、價格貴，導致它難以被廣泛應用。能否建立一個生物醫(yī)藥“工廠”，大批量生產(chǎn)干擾素呢？
1977年，美國應用基因工程技術(shù)生產(chǎn)生長激素釋放因子獲得成功。這一突破使侯云德看到希望。他設(shè)想，如果將干擾素基因?qū)氲郊毦腥?，使用這種繁衍極快的細菌作為“工廠”來生產(chǎn)干擾素，將會大幅提高產(chǎn)量并降低價格。
理想美好，現(xiàn)實骨感。上世紀70年代，基因工程技術(shù)在國外剛剛嶄露頭角，對國內(nèi)研究者來說，大多只能在文獻中一窺真容。于是，侯云德和同事們查找文獻，邊學邊干。他們采用特殊病毒誘生的技術(shù)，從上萬毫升人血白細胞中，提取了干擾素的信使核糖核酸（mRNA）。mRNA承載著干擾素的遺傳密碼。
提取后，要對核糖核酸進行“破譯”。文獻顯示，國外是用非洲爪蟾蜍的卵母細胞來進行實驗，但國內(nèi)卻沒有這種動物，也沒有進口經(jīng)費，侯云德和同事們只好尋找其它動物卵母細胞來代替。
最終，北京水產(chǎn)養(yǎng)殖場的非洲鯽魚成為“救命稻草”。他們用鯽魚卵母細胞作為替代，采用微量注射法獲得了成功，闖出了核糖核酸轉(zhuǎn)譯的一條新路。后來，這一方法被寫入了1981年出版的國際權(quán)威書籍《酶學方法》中。
紙上得來終覺淺。為更好地掌握基因工程技術(shù)，侯云德利用去美國、加拿大等地開會、考察的機會，親自到實驗室做實驗，回國后又根據(jù)國內(nèi)的條件加以改進或創(chuàng)新。
在各種“因陋就簡”中，中國的基因工程技術(shù)雛形逐漸顯現(xiàn)，病毒學研究邁入了分子時代。1982年夏天，侯云德團隊首次克隆出人α1b 型干擾素基因。隨后，他們成功研制出國際上獨創(chuàng)的國家Ⅰ類新藥產(chǎn)品——重組α1b 型干擾素。
“盡管和國外同類成果相比，我們晚了一點，但我們研制的干擾素是由中國人基因研制而成，更適應國人體質(zhì)，同時副作用更小、治療病種更多?！焙钤频伦院赖卣f。“me too，me better”，他和團隊做到了！
在研制基因工程藥物的同時，上世紀80年代以來，侯云德帶領(lǐng)團隊開展了痘苗病毒全基因組序列測定、大腸桿菌增強子樣序列研究、丙型肝炎病毒核心蛋白抗原表位及其致癌性研究等，為中國分子病毒學學科的建立和早期發(fā)展奠定了基礎(chǔ)。
謀篇布局 繪制生物技術(shù)發(fā)展藍圖
從1986年到1997年，他連任三屆國家863計劃生物技術(shù)領(lǐng)域首席專家，從戰(zhàn)略層面對我國生物技術(shù)發(fā)展進行了頂層設(shè)計。
26年前，在侯云德辦公室發(fā)生的一幕，令北京三元基因藥業(yè)股份有限公司總經(jīng)理程永慶至今難忘。
侯云德打開自己的抽屜，里面都是各種科研論文、獲獎證書。他對程永慶說，特別希望這些科研成果能早點變成藥品，讓老百姓都能用得上。
當時，許多高科技藥物是進口藥，價格十分昂貴。在侯云德的極力倡導下，三元基因藥業(yè)在病毒所地下室成立了，程永慶是公司骨干之一。
“在樓上的重點實驗室完成小試的基因藥物，很快拿到地下室的三元進行中試，加速了成果的產(chǎn)業(yè)化。”程永慶回憶道。
據(jù)統(tǒng)計，侯云德團隊研制的8種基因工程藥物已轉(zhuǎn)讓十余家國內(nèi)企業(yè)，大幅降低了相關(guān)藥品價格，使上千萬患者得到救治，產(chǎn)生了數(shù)十億元的經(jīng)濟效益，對我國改革開放初期的生物醫(yī)藥科技成果轉(zhuǎn)化具有重要的指導意義。
“重組α1b 型干擾素是我國第一個基因工程創(chuàng)新藥物，它的問世實現(xiàn)了我國基因工程藥物從無到有的突破。侯先生是中國生物技術(shù)重要開拓者之一?！敝袊部刂行闹魅胃吒Ｔu價道。
如果說基因工程藥物創(chuàng)新是點上的突破，那么，從1986年到1997年，侯云德連任三屆國家863計劃生物技術(shù)領(lǐng)域首席專家，從戰(zhàn)略層面對我國生物技術(shù)發(fā)展進行了頂層設(shè)計。他個人也實現(xiàn)了從杰出科學家到戰(zhàn)略科學家的角色轉(zhuǎn)變。
既是戰(zhàn)略決策者，也是戰(zhàn)術(shù)實施者的侯云德，聯(lián)合全國生物技術(shù)領(lǐng)域的專家，出色完成了多項前沿高技術(shù)研究任務(wù)。十年間，我國在基因工程疫苗、基因工程藥物等5大領(lǐng)域取得了巨大成就，我國生物技術(shù)研發(fā)機構(gòu)數(shù)量增長十多倍，18種基因工程藥物上市。
